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鲁先平:平衡药物靶点药效和副作用的创新药研发思路剖析

苏暄

药品是一种特殊商品,关系人命,应立足于科学,而非政治、宗教和商业利益。作为海归团队中的一分子,我们享受在创新研发中,用自己学习掌握的科学智慧去治病救人、服务于社会的过程。虽然我国医药产业与发达国家的差距暂时还很大,但我们在原创新药、原料药和制剂的国际化方面,以及生物医药的知识产权和金融交易方面,都实现了从无到有,并不断发展和攀升。我相信,在“大众创业,万众创新”浪潮中,高科技企业将迎来发展的春天,中国将涌现出更多原创企业和创新团队。
——鲁先平
汇聚中国精神,研发经济可及原创药
15年前,时任Galderma北美研发中心主任鲁先平博士及Nanogen项目首席科学家程京博士提议创建基于化学基因组学的新型药物发现公司。3年后的2001年3月21日,由清华大学鲁先平教授、程京教授(2009年当选中国工程院院士)、宁志强博士等5位资深留美的跨国药企高管和大学教授在深圳成立微芯生物——一家生物高科技领先企业,专注于原创小分子药物研发,满足尚未满足的临床需求。微芯的理念是“原创、安全、优效、中国”,致力于为患者提供经济可承受、全新机制的新颖药物。
“我们想做中国真正的原创药。然而,原创药的开发风险是最大的,周期也是最长的。理想很美好,过程很艰辛。”深圳微芯生物科技有限责任公司的主要发起和筹建人,总裁兼首席科学官鲁先平说。2001年我国国内生产总值(GDP)9.59万亿元,医药工业总产值2767亿元,医药工业总产值占GDP的2.88%,而美国和发展中国家的这一数字分别是9.0%和4.2%。《药物发现自然评论》(Nature Reviews Drug Discovery)杂志2011年的文献显示,2003~2010年187个新药中,源自中国的新药(国家食品药品监督管理总局统计数字)有70种,但其中真正的原创药(First-in-class)寥若晨星。
2003~2010年,相关国际化合物专利授权的我国在研1.1类和1-2类化学药及1类生物药,在美国或欧洲获准进入临床研究阶段的仅有2个。微芯生物研发的首个国产抗T细胞淋巴瘤原创新药西达本胺(Chidamide)在美国进入临床研究I期,是当时国内唯一经美国食品药品管理局(FDA)批准进入临床研究的化学创新药,填补了我国此类药物的空白,价格仅为国外同类产品的1/10。
2004年“十五”计划及国家“863”计划重大专项开始实施,当年新药临床试验申请(IND)29个,新药申请(NDA)4个。2007年新药品注册管理办法的实施带来更严格的评审原则与规范,当年IND和NDA分别是24个和2个。2008年“十一五”计划国家“重大新药创制”科技重大专项开始实施,IND和NDA分别是21个和2个。2009年新化学实体(NCE)开始获批,但数量很少,当年仅有一个新药申请获批。2011年,“十二五”计划“重大新药创制”科技重大专项开始实施,创新药的IND和NDA数量不断上升。但国内创新药的研发始终不得不面对两大问题,一是进人医保的问题,二是缺乏临床价值的问题。
新药研制“千军万马”过独木桥
鲁先平博士回顾国内新药研制现状时说,低水平重复上马现象相当普遍。据媒体报道,20世纪80年代末,先后出现过“头孢大战”“沙星大战”、50多家药厂扎堆报批氟哌酸等。20世纪90年代,“高水平重复”卷土重来,粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、促红细胞生成素(EPO)生产厂家遍地开花;20世纪90年代末,“低水平重复”再现,洛美利嗪生产厂家几近“一百单八将”;2002年60家企业争过“独木桥”,同时抢仿制“氯雷他定”。过去,国家食品药品监督管理总局(CFDA)药品注册管理主要基于仿制药思路,对创新药的管理尚较为缺乏。2010年至今,新型生物靶向治疗肿瘤药物替尼类、anti-PDl等国内在研和申报产品数量剧增,成为高水平重复。而我们也不能不正视制药企业现代研发技术与管理仍存在缺失,急需具有全球眼光、科学远见,能高度整合技术、市场与管理的领导者,解决我国制药业的硬伤——缺乏创新及专利药物研发的Know-How(技能知识)。
以往大制药公司成功开发药物的机会成本是8亿美元和10-15年的时间。成功的生物技术公司能有效、高速地发现新药(用2-3亿美元的费用和5-8年的时间),比如辉瑞的XALKORI(Crizotinib)获得FDA批准治疗ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌(NSCLC)等。2000年,Vertex公司获得诺华制药的8亿美元,共同开发8个激酶抑制剂,用于治疗癌症和关节炎。2002年,Genta公司获得安万特公司(Aventis)4.8亿美元,联合进行抗Bcl2反义化合物Genasense(G3139)的开发。这些成功案例促进了制药公司与生物技术公司的战略联盟、合作开发和先导化合物转让。
生物技术公司与现代制药工业是一种伙伴关系。制药业具有丰富的临床开发经验和资金,是强大的市场机器,但缺乏对现代生命科学的专家知识与创新研发的整合经验;而生物技术公司具有现代生命科学的专家知识,有灵活及整合的研发管理机制,但资金相对缺乏,也欠缺临床开发和市场经验。赢利增长来源包括专利药品(新结构体、新分子体、新作用机制药物和新型药物制剂)的持续不断开发上市。两者合作可以实现共赢,但现阶段我国生物技术公司与制药工业伙伴关系尚未形成。
如何克服创新药研发过程中的高风险?靶点在不同阶段成药的概率,从基础研究100%到临床前期只有7%的成药概率,最后批准上市仅为1%的概率,主要风险点在靶点和化合物的发现、临床Ⅰ期和Ⅱ期。在线研发产品链建立过程中有4个关键性决定,一是优先与优化,即靶点和先导化合物的选择与确定(分子医学、计算机辅助设计、平行合成)。二是早期综合评价及选择与晚期开发的成功率(分子药理与毒理的预测)。三是患者的分层;四是转化医学与药物基因组学,包括毒副作用预测(化学基因组学);有效性预测,可做药性优化(整合及早期评价手段);治疗获益预测及临床运用定位;临床疗效优越性(化学,药物基因组学,转化医学)。“关键性决定”的建立则是从经验判断到基于大量科学信息的综合评价。
微芯建立的核心技术是基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台。微阵列技术(即基因芯片技术)是一种高通量监测技术,为药物开发中的先导化合物的快速筛选、参考化合物(探针)和化学基因组学研究提供技术支撑平台,快速选出候选药物分子。军事医学科学院高月教授领导的科研团队“中药安全性关键技术研究与应用”项目,荣获2013年国家科学技术进步奖一等奖,微芯生物的核心技术用于此项目,作为该团队的参与者列入获奖名单。
围绕着化学信息学、生物信息学,结合分子医学,药物化学,计算机辅助药物设计,进行基因芯片并行分析,多靶点高通量筛选,实现降低开发风险,提高临床试验成功率,缩短开发周期,降低开发费用的目的,源源不断提供创新药物活性分子,并对药物先导化合物进行综合评价。化学基因组学技术“正向研究”是药物治疗靶点的筛选、发现及功能学确认;化学基因组学技术“反向研究”是对先导化合物的早期评价。
国内药企成功壮大的个案
20世纪80~90年代中期,在专利制度、药品注册管理制度、市场监管、外企参与度极少的历史情况下,部分国内药企完成原始积累得以成长。如今这一模式已很难再现,必须寻找新的模式来实现未来我国生物医药产业的创新需求和规模效应。成功的个案如下:以研发为主的生物技术,生物制药公司的崛起——创新药以深圳微芯生物为代表、外包服务以药明康德为代表;创新药国际临床开发和逐步进入国际市场,以深圳微芯生物和江苏恒瑞为代表;中药的国际化进程以天津天士力为代表;由API(原料药)出口逐步变成制剂出口,主要以江苏的华海、浙江的海正等为代表;上海中信国健抓住了非商标生物药的发展机遇;江苏先声、沈阳三生、浙江贝达走的是国外引进与合作研究的道路。此外,专业化医学管理、专科用药企业及销售公司也在成长。品牌仿制药已逐渐进行其在资本、渠道、生产和销售的整合。
生物医药产业:与国际差距加大?
改革开放30年来,尽管我国生物医药产业取得了很大的进步与发展,但相比其他产业,我们与发达国家的差距不仅没有缩短,甚至还在加大。原因何在?
鲁先平分析,差距拉大基于以下原因:一是国内绝大多数新的治疗手段来自国外,我国仍缺乏原创性治疗;二是“十一五”“十二五”计划中资金分配更多偏向于大学和研究机构(基础研究的原创者),而不是具体发现药物(实现临床价值)的主力;三是以研发为主的生物技术或生物制药公司仍屈指可数,更多的是个案的成功而非系统性的成功;四是国际性药企在我国的发展与增长趋势十分可观且备受重视,称为“Second home market”;而基本药物招标中的“安徽”模式,让本土医药产业“自相残杀”,国内原研药(巨大的资金和时间投入)与仿制药在价格差异上也缺乏基本的公平性;五是“一个不信任和两个妖魔化”的影响——公众对医生的不信任(如深圳“8毛钱治疗10万元病”事件、广东省妇幼保健院患儿家属对医护全程录音录像事件等);医生把国内药企看作“药贩子”,而将创新与高学术水平与国外药企划等号;国内药企对政府持有的“阻碍国内创新药发展”的固化眼光;六是专业媒体的声音不够宏大和权威、非专业媒体“妖魔化医生”的推波助澜,而根本原因是体制问题——缺乏与行业特征相适应的政策体系。
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