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抗肿瘤药物的临床应用进展

朱珊珊 陈鑫 颜巧妍 林忠

[摘要] 本文综述和分析近年来抗肿瘤药物的临床应用现状和研究新进展,传统的细胞毒类药物包括烷化剂类药物、抗代谢类药物、金属铂类药物、抗肿瘤激素类药物和抗肿瘤抗生素等由于其使用价值在临床上仍享有一定的地位,不过因为其治疗的局限性以及不良反应的危害,新开发的药物、分子靶向药物和抗肿瘤植物药在某些领域正逐步取代其位置,成为治疗的首选。随着临床应用的不断发展,新的肿瘤治疗药物如海洋来源药物、抗肿瘤中草药等将在未来一段时间内得到进一步开发。

[关键词] 抗肿瘤药物;细胞毒类药物;分子靶向药物;抗肿瘤植物药;海洋来源药物

[中图分类号] R979.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701(2019)09-0164-05

[Abstract] This paper reviews and analyzes the clinical application status and research progress of anti-tumor drugs in recent years. Traditional cytotoxic drugs including alkylating agents, anti-metabolites, metal platinum drugs, anti-tumor drugs and anti-tumor drugs still enjoy a certain status in clinical practice because of their use value. However, due to the limitations of their treatment and the harm of adverse reactions, newly developed drugs, molecular targeted drugs and anti-tumor botanical drugs are gradually replacing in some fields. Their position has become the first choice for treatment. With the continuous development of clinical applications, new cancer treatment drugs such as marine-derived drugs and anti-tumor Chinese herbal medicines will be further developed in the future.

[Key words] Anti-tumor drugs; Cytotoxic drugs; Molecular targeted drugs; Anti-tumor botanicals; Marine-derived drugs

恶性肿瘤是人类生命的潜在杀手,严重危害人们的健康生活。根据世界卫生组织报告,全世界恶性肿瘤的发病率和死亡率正逐渐上升,每年新发1000万恶性肿瘤患者,有600~700万人死于该病,占总数的12%,成为人类死亡的第二位原因。在我国恶性肿瘤的类型主要有肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌和乳腺癌,其致病原因包括空气污染、吸烟、不良生活习惯、食品添加剂和药物滥用等环境及生活因素。近年来,随着科学技术的发展,肿瘤化疗取得了一定的进展,肿瘤患者的寿命明显延长,如在白血病 、恶性淋巴瘤等方面,但对大多数实体瘤仍没有有效的办法。科研工作者们逐渐意识到要想有所突破,必须从肿瘤发生发展的机制入手才能从根本上解决问题。抗肿瘤药物也从传统的细胞毒药物,逐步向作用于多靶点及探索各种天然的新型药物发展。根据现在肿瘤治疗的临床常用分类,本文对抗肿瘤药物的应用状况和研究进展陈述如下。

1 烷化剂类药物

在各种抗肿瘤药物中,烷化剂是使用较早的一类重要抗肿瘤药,包括烷基类、芳基类、磷酰胺类等多种化合物,由于合成简单,成本较低,在肿瘤治疗中占有较高地位。其结构通常分为烷基化和载体两部分,烷基化部分是抗肿瘤的活性功能基团,能与机体细胞的核酸结合而使癌细胞受到抑制、破坏,载体部分可以改变药物在体内的吸收、分布等药动学性质,从而影响药物的选择性、毒性和抗肿瘤活性[1]。代表药物包括氮芥、美法仑、环磷酰胺和卡莫司汀。我国自行研制的烷化剂有N-甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等[2]。大多属于前药,在体外无活性,在体内经P450氧化、分解而产生作用,为细胞周期非特异性药物。在临床上分别对恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌等有一定疗效。为克服选择性差、治疗效率低、不良反应大以及易产生耐药等缺点,正在研发的同系物有针对缺氧细胞的选择性细胞杀伤剂、生物降解型的亚硝脲氮芥聚合物以及在脑癌手术后附于肿瘤周围持续发挥作用的阿多来新(adozelesin)111、卡折来新(carzelesin)121等药物。

2 抗代谢类药物

2.1胸苷酸合成酶抑制剂

氟尿嘧啶是临床上应用最广的抗肿瘤药物之一,通过防止嘧啶类核苷酸的形成而干扰DNA的合成来杀伤癌细胞,临床上主要用于治疗乳腺癌、消化道癌、卵巢癌和原发性支气管肺腺癌等[3]。不良反应主要是胃肠道反应和骨髓抑制。作为一种新型的氟嘧啶氨基甲酸酯類,卡培他滨口服快速吸收,选择性地作用于高表达胸腺嘧啶磷酸化酶(TP),发挥抗肿瘤作用。主要用于乳腺癌、结直肠癌及其他实体瘤。推荐剂量为2510 mg/(m2·d),已核实,正确分两次口服,连用14 d,休息7 d。其对正常细胞影响小,不良反应轻,安全性好,可接受院外治疗,用药方便、经济,能提高患者的生存质量,应用前景广泛[4]。

7.2长春碱类药物

长春碱类化合物是从夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱,其作用机制为与微管蛋白的结合抑制微管的聚合,使纺锤体产生受阻,干扰细胞的有丝分裂,从而抑制细胞的分裂和增殖。目前用于临床的有长春碱、长春新碱、长春地辛及长春瑞宾,具有较强的抗肿瘤活性,也存在水溶性差、细胞毒性大等缺点。在提高疗效的同时,为了解决这些问题,开发了新药脱水长春碱。目前已完成Ⅰ期临床试验,临床应加强进一步的研究及剂型的研发[26]。与同类药相比,脱水长春碱的合成简单,适于大规模工业化生产,应用前景被普遍看好。

7.3 喜树碱类药物

喜树碱(camptothecin,CPT)于1966 年从珙桐科植物喜树根皮中分离得到,结构中含有喹啉类生物碱内酯[27]。作为一种TopoⅠ抑制剂,可逆性地与TopoⅠ-DNA可裂解复合物结合,形成CPT-TopoⅠ-DNA三元复合物,使可裂解复合物趋于稳定,形成“路障”(road blocker),降低复制叉(replication fork)的进程,从而促使肿瘤细胞死亡。临床上用于治疗原发性肝癌、膀胱癌和大肠癌等,该药及其半合成衍生物对卵巢癌和小细胞癌都有强效抑制作用,临床使用效果明显,已成为全球第三大抗癌药物[28]。

8 其他

8.1 海洋来源的抗肿瘤药物

大多海洋来源天然化合物均可以通过诱导细胞凋亡发挥抗肿瘤作用,其诱导机制多样、涉及信号通路复杂。很多化合物除具有诱导细胞凋亡的活性外,还能通过自噬、抑制血管形成和诱导细胞坏死等途径发挥抗肿瘤作用,对肿瘤细胞生长的抑制作用涉及了细胞死亡的不同环节[29]。Ecteinascidin-743是从加勒比海海鞘(Ecteinascidia turbinata)中分离提取得到的海洋生物碱,抗肿瘤活性相对较高,对多种肿瘤细胞如软组织肉瘤、黑素瘤、白血病、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、结直肠癌、肾癌、前列腺癌、肺癌及非小细胞肺癌等有明显抑制活性,是首个成功应用到临床的海洋抗肿瘤药物[30]。此类药物高效低毒,选择性高,未来的发展空间巨大。

8.2 抗肿瘤中草药

鉴于合成药物的较大毒副作用,天然药物将受到大家的青睐,利用现代科学技术揭示中草药的作用机制是抗肿瘤中草药开发领域的重要研究热点。许多中药有抗突变作用,可用于肿瘤的预防和治疗。冬凌草甲素、乙素以及大黄、人参、茯苓通过细胞毒作用损伤肿瘤DNA而有抗白血病的作用。淫羊藿苷通过升高细胞内Camp/cGMP比值对HL60细胞产生诱导分化作用以及丹参酮对人宫颈癌细胞株ME180诱导分化作用,均能抑制肿瘤细胞增殖。大蒜素抑制细胞株-人白血病细胞株K562和人大肠癌细胞株HR8348的增殖,使细胞停止于G2M期,而巴豆、人参皂苷、苦参、熊胆与葛根有效成分S86109等也有此作用[31]。其他如丹参、茯苓多糖、健脾益肾冲剂、莪术、白术等中药有一定的免疫增强作用。此外,活血化瘀法、清热解毒法、扶正培本法等这些中医疗法在肿瘤治疗中也很常用。

综上所述,几十年来伴随着一代又一代的科研工作者的不懈努力,抗肿瘤药物研究已取得重大突破,肿瘤治疗已提高到一个全新的水平。随着生命科学的迅猛发展,人们对肿瘤的认识和防治将进入一个新的阶段,在分子生物学、分子肿瘤学、药物基因组学不断发展的今天,我们不仅要发挥传统药物的余光余热,还将致力于寻找高效低毒的天然药物,针对新靶点药物的开发以及探索新的治疗方法等多途径的研究,让恶性肿瘤从治疗逐渐走向根治。相信通过大家的艰苦奋斗,在不久的将来这一梦想终将成为现实,在人类的疾病史上创造属于自己的里程碑。

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(收稿日期:2018-08-10)

[基金项目] 浙江省医药卫生科技计划B类(2015KYB436)

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