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康柏西普玻璃体腔注射治疗病理性近视脉络膜新生血管的临床研究

高长华 林雪松 徐素珠 张晋锋 翁媛媛




【摘要】 目的:探討康柏西普(1+PRN)玻璃体腔注射治疗病理性近视脉络膜新生血管(PM-CNV)的临床效果。方法:回顾分析2017年1月-2018年6月在笔者所在医院接受康柏西普(1+PRN)玻璃体腔注射治疗的PM-CNV患者23例25眼,随访1年,比较治疗前、治疗后1、3、12个月最佳矫正视力(BCVA LogMAR)、黄斑中心视网膜厚度(CMT),观察平均注射次数及并发症。结果:治疗前、治疗后1、3、12个月BCVA(LogMAR)分别为0.82±0.22、0.57±0.24、0.52±0.24、0.58±0.23;CMT分别为(325.96±34.34)、(219.56±28.39)、(217.36±26.50)、(221.00±28.08)μm。治疗后1、3、12个月BCVA(LogMAR)较治疗前提高,四个时间点比较差异有统计学意义(F=8.06,P=0.000);治疗后1、3、12个月BCVA(LogMAR)间比较,差异无统计学意义(F=0.492,P=0.614)。治疗后1、3、12个月CMT较治疗前降低,四个时间点比较差异有统计学意义(F=81.87,P=0.000),治疗后1、3、12个月CMT间比较,差异无统计学意义(F=0.11,P=0.896)。随访结束时,注射次数为2(2,3)次;未发现明显并发症。结论:康柏西普(1+PRN)玻璃体腔注射治疗病理性近视脉络膜新生血管安全、有效。

【关键词】 病理性近视 脉络膜新生血管 康柏西普 玻璃体腔注射

doi:10.14033/j.cnki.cfmr.2020.08.005  文献标识码 A  文章编号 1674-6805(2020)08-00-04

Clinical Study on the Treatment of Intravitreal Conbercept for Pathologic Myopic Choroid Neovascularization/GAO Changhua, LIN Xuesong, XU Suzhu, ZHANG Jinfeng, WENG Yuanyuan. //Chinese and Foreign Medical Research, 2020, 18(8): -14

[Abstract] Objective: To investigate the clinical effect of treatment of intravitreal Conbercept by 1+PRN for pathological myopia choroid neovascularization. Method: A total of 25 eyes of 23 PM-CNV patients who received intravitreal Conbercept by 1+PRN in our hospital from January 2017 to June 2018 retrospectively analyzed. Followed up for 1 year, and the best corrected visual acuity (BCVA LogMAR), center macular thickness before and 1, 3, 12 months after treatment, average injection number and complication were compared. Result: Before and 1, 3, 12 months after treatment, the BCVA(LogMAR) were 0.82±0.22, 0.57±0.24, 0.52±0.24 and 0.58±0.23 respectively. The CMT were (325.96±34.34), (219.56±28.39), (217.36±26.50), and (221.00±28.08) μm respectively. The BCVA (LogMAR) of 1, 3, 12 months after treatment were improved compare with that before treatment, with statistically significant difference (F=8.06, P=0.000). Pairwise comparison between the BCVA (LogMAR) of 1, 3, 12 months after treatment showed no significant difference (F=0.492, P=0.614). The CMT of 1, 3, 12 months after treatment decreased compared with that before treatment, with statistically significant differences (F=81.87, P=0.000). Pairwise comparisons between CMT of 1, 3, 12 months after treatment showed no significant difference (F=0.11, P=0.896). At the end of follow-up, the number of injection was 2 (2, 3); no significant complication were found. Conclusion: The treatment of the intravitreal Conbercept by 1+PRN for pathological myopia choroid neovascularization is safe and effective.

[Key words] Pathological myopia Choroid neovascularization Conbercept Intravitreal injection

First-authors address: Ningde Hospital Affiliated to Fujian Medical University, Ningde 352100, China.

病理性近视脉络膜新生血管(pathologic myopia choroidal neovascularization,PM-CNV)在病理性近视眼中的发生率为5%~11%[1],是病理性近视(PM)最主要的黄斑部并发症之一,严重威胁患者视力。我国是近视高发的国家,人口基数大,患病人数多,特别是50岁以下中青年患者,危害大,需要得到关注。近年来,PM-CNV逐渐引起眼科医生的重视。PM-CNV既往的治疗方法主要有激光、手术、光动力疗法(PDT)等,因其治疗效果不理想或应用条件的限制,现在已不用或少用。目前,抗血管内皮生长因子(anti-vascular endothelial growth factor,anti-VEGF)玻璃体腔注射治疗已成为PM-CNV的一线治疗方法,anti-VEGF药物包括贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普和康柏西普等,前三种制剂已被广泛应用于PM-CNV的治疗,并取得较好的效果。而康柏西普应用于PM-CNV治疗的研究尚不多。笔者观察了一组PM-CNV患者接受康柏西普玻璃体腔注射治疗后的效果,现总结报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为回顾性病例分析,2017年1月-2018年6月在笔者所在医院确诊的PM-CNV共23例25眼纳入研究,纳入标准:

(1)屈光度>-6.0 D或眼轴长度(AL)>26.5 mm;(2)高度近视眼底改变;(3)光相干断层扫描(OCT)、荧光素眼底血管造影(FFA)和/或光相干断层扫描血管成像(OCTA)显示黄斑中心凹下或中心凹旁CNV;(4)BCVA≥0.02、自觉视力下降、视物变形、眼前黑影漂浮或视物遮挡[2]。排除标准:(1)随访时间<12个月;(2)接受過其他药物玻璃体腔注药或PDT等治疗;

(3)AMD、特发性脉络膜新生血管或继发于外伤、脉络膜炎、血管样条纹的脉络膜新生血管;(4)合并有糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉阻塞等视网膜血管病变;(5)合并有影响眼底观察的严重屈光间质混浊等眼部疾病。其中男10例,女13例;右眼11眼,左眼14眼,年龄29~73岁,平均(51.0±13.5)岁,近视度数-6.75~-14.00 D,平均(-10.78±1.97)D,BCVA(LogMAR)1.4~0.4,平均(0.82±0.22)。CMT 253~419 μm,平均(325.96±34.34)μm,出现症状至接受治疗时的病程为2~90 d,平均(31.52±19.40)d。

1.2 方法

1.2.1 一般检查 所有患眼均行BCVA、眼压、医学验光、裂隙灯显微镜联合前置镜、LS900光学眼生物测量仪测眼轴、彩色眼底照相、OCT、FFA和/或OCTA检查。采用标准对数视力表行BCVA检查,检查由同一经验丰富验光师严格按视力矫正的规范操作步骤进行,记录时换算为最小分辨角对数(LogMAR)视力。采用日本Topcon公司非接触式眼压计行眼压检查;采用德国海德堡眼底血管造影仪行FFA检查;采用德国蔡司公司高分辨血流OCT(OCTA)检查OCT、OCTA。OCT检查以黄斑为中心,扫描范围6 mm×6 mm,图像像素512×128。黄斑中心视网膜厚度(cular thickness,CMT)检查即RPE层内表面到黄斑中心凹视网膜神经上皮层内表面垂直距离;OCTA检查扫描光源840 nm,扫描速度7 000 A/s,轴向分辨率5 μm,横向分辨率15 μm,黄斑区扫描范围3 mm×3 mm,如果不能获得完整CNV图像则改为6 mm×6 mm。检查由同一经验丰富技师完成,重复检查3次,取平均值。

1.2.2 注药方法 注射按内眼手术要求操作:术前1天患眼行左氧氟沙星滴眼液[参天制药(中国)有限公司,国药准字J20150106,5 ml:24.4 mg]滴眼,6次/d,1滴/次。注射前30 min行眼球表面麻醉:盐酸丙美卡因滴眼液(s.a.ALCON-COUVREUR n.v.,H20160133,15 ml:75 mg)滴眼3次,每10分钟1次,1滴/次。表面麻醉后0.25%聚维酮碘溶液[上海利康消毒高科技有限公司,沪卫消证字(2003)第0001号]滴眼1次,滴3滴,3 min后生理盐水冲洗干净,左手显微镊固定眼球,右手持30G注射针头于患眼颞上方或鼻上方距角膜缘3.5~4.0 mm睫状体平坦部垂直进针,缓慢注射康柏西普眼用注射液0.05 ml(成都康弘生物科技有限公司,S20130012,10 mg/ml,0.2 ml/支),结束时迅速拔出注射针头,同时用左手显微捏轻压穿刺口30 s,防止反流,典必殊眼膏(s.a.ALCON-COUVREUR n.v.,H20130743,3.5 g/支)涂眼,敷料固定。术后1 d换药,左氧氟沙星滴眼液点眼,4次/d,每次1滴,连续1周。

1.2.3 随访方法 第1次玻璃体腔注药后每个月随访病情,随访时间为1年,每次随访均行BCVA、眼压、裂隙灯、前置镜眼底检查、OCT和/或OCTA检查,观察BCVA和CMT变化。随访期间如出现以下任何一项:出现视物变形、暗影或加重;OCT检查示黄斑部视网膜内或视网膜下积液;视网膜下高反射性渗出;OCTA检查CNV复发[3],即重复康柏西普玻璃体腔注药1次;如病灶水肿消退,积液吸收,病灶缩小,边界清晰,则规律随访观察。

1.3 观察指标

(1)观察比较治疗后1、3、12个月与治疗前患眼BCVA的变化情况;(2)随访期间采用OCT检查分析CNV图像,观察CNV、黄斑水肿变化情况,比较治疗后1、3、12个月与治疗前CMT的变化情况;(3)随访12个月时平均注药次数;(4)治疗期间并发症。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0进行统计分析。数据采用中位数(四分位间距)或(x±s)表示,对治疗前、后的BCVA、CMT行单因素重复测量数据的方差分析。治疗前、后各时间点BCVA、CMT的两两比较采用LSD-t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 视力变化情况

随访期间BCVA均无下降,23眼视力提高者,2眼视力无明显变化,有效率92%。治疗后1、3、12个月BCVA(LogMAR)分别为0.57±0.24、0.52±0.24、0.58±0.23;治疗后1、3、12个月BCVA(LogMAR)较治疗前视力提高,四个时间点差异有统计学意义(F=8.06,P=0.000),治疗后1、3、12个月BCVA(LogMAR)间比较无明显变化,差异无统计学意义(F=0.492,P=0.614),见表1。

2.2 CMT变化情况

治疗前黄斑中心凹下或中心凹旁中等反射CNV病灶,网膜水肿,见图1,治疗后CNV病灶缩小,反射增强,网膜水肿消退,见图2。治疗后1、3、12个月CMT分别为(219.56±28.39)、(217.36±26.50)、(221.00±28.08)μm。治疗后1、3、12个月CMT较治疗前降低,四个时间点差异有统计学意义(F=81.87,P=0.000),治疗后1、3、12个月CMT间比较无明显变化,差异无统计学意义(F=0.11,P=0.896),见表1。

2.3 注射次数

25眼中4眼注射1次(16%),8眼2次(32%),6眼3次(24%),3眼4次(12%),2眼5次(8%),注射次数为2(2,3)次。

2.4 不良反应

25眼玻璃体腔注药后3眼出现片状结膜下出血,2周后出血吸收。1例患者治疗过程中出现黄斑孔。无眼内炎、白内障、视网膜脱离等与药物或注药相关的并发症。

3 讨论

PM-CNV自然病程视功能预后差,Yoshida等[4]随访观察了25例27眼未经治疗的PM-CNV患者,在发病后5年和10年,分别有24眼(88.9%)和26眼(96.3%)的视力下降到20/200或更低。PM-CNV的治疗方法主要有激光、手术、光动力疗法(PDT)、anti-VEGF玻璃体腔注射等。激光、手术治疗后视力下降,且容易复发。维替伯芬光动力疗法(PDT)能有效封闭黄斑部CNV,使PM-CNV病灶在短期内得到有效控制,治疗后1年视力稳定,但长期随访发现脉络膜萎缩、视力下降明显[5]。2005年Nguyen等[6]首次报道2例PM-CNV患者接受贝伐单抗静脉注射治疗后患眼解剖和功能上都得到改善。研究发现,房水中血管内皮生长因子(VEGF)浓度与PM-CNV的存在显著相关,提示VEGF在PM-CNV的发生、发展过程中起着重要作用[7]。此后,贝伐单抗、雷珠单抗、阿伯西普等Anti-VEGF陆续被应用于PM-CNV的玻璃体腔注射治疗,显著提高了视力,取得较好效果[8-10]。

康柏西普是我国自主研发的一种抗VEGF融合蛋白,含有VEGF受体1、2片段,以及人源化IgG的Fc片段,结合VEGF所有异构体,分子量大,对VEGF的亲和力要高于雷珠单抗。目前,国内外少有应用康柏西普玻璃体腔注药治疗PM-CNV的报道。本研究治疗后随访12个月,23眼视力提高,有效率达92%。2眼视力无明显提高,其原因考虑其中1眼黄斑区视网膜萎缩明显,另1眼出现黄斑裂孔所致;治疗后12个月,平均CMT为221 μm,CMT较治疗前降低约100 μm,水肿消退明显。随访期间未出现与药物或注射相关的视网膜脱离、眼内炎、白内障等明显并发症,表明康柏西普玻璃体腔注射治疗PM-CNV安全、有效,与曾苗等[11]的研究结果一致。文献[12]研究中黄斑裂孔患者眼轴长30.1 mm,研究表明眼轴≥30 mm者黄斑裂孔发病率可达11.2%。Kyoko等[13]对比观察33例PM-CNV患者,行anti-VEGF玻璃体腔注射的治疗组15例只有7例出现Bruch膜破裂,而未治疗组18例均出现Bruch膜破裂,且未经治疗的18眼黄斑萎缩面积较治疗组15眼有增大趋势,认为anti-VEGF玻璃体内注射治疗可降低黄斑部萎缩缺损的发生率。Yun等[14]报道1例伴有黃斑裂孔的PM-CNV患者行雷珠单抗玻璃体腔注药后黄斑裂孔关闭。因此,考虑本研究中发生的1例黄斑裂孔为PM本身病程发展导致,与药品及注射无关。

目前,PM-CNV行anti-VEGF玻璃体腔注射的治疗方案尚未形成共识,有些学者参照治疗老年性黄斑变性(aging macular degeneration,AMD)的方案,每月注射1次,连续3个月的负荷量注射,后根据随访情况决定是否需要重复治疗[15]。目前,认为PM-CNV的发生机制有别于AMD。研究发现对于PM-CNV与存在CNV病变的AMD眼相比,其脉络膜厚度显著降低。脉络膜厚度下降导致视网膜低氧,VEGF释放,CNV形成[16]。同时脉络膜变薄,眼轴变长,机械牵拉还可以导致漆裂纹的进展,促进CNV形成[13]。Miyake等[17]对85例PM-CNV接受anti-VEGF玻璃体腔注药治疗的患者进行回顾性队列分析,认为1+PRN和3+PRN的治疗效果无显著差异。有些学者建议对PM-CNV行anti-VEGF玻璃体腔注射治疗采用1+PRN方案[18-19]。本研究采用1+PRN治疗方案,治疗后1、3、12个月BCVA(LogMAR)、CMT间比较差异无统计学意义(P>0.05),提示第一次注药后总体病情已比较稳定,可根据具体病情行个体化注射。同时,随访结束时注射次数为2(2,3)次,1+PRN治疗方案在保证安全有效的前提下,有可能减少注射次数,降低了白内障、眼内感染、视网膜脱离等治疗风险,同时也减轻患者的经济负担,更容易被患者接受。

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