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阿加曲班注射液上市及应用情况

侯珏卓
摘要:阿加曲班是一种直接凝血酶抑制剂。天津药物研究院药业有限责任公司的阿加曲班在国内率先上市,商品名达贝?,适应症为用于发病48小时内的缺血性脑梗死急性期病人的神经症状(运动麻痹)、日常活动(步行、起立、坐位保持、饮食)的改善,拥有大量临床试验研究数据支持其有效性和安全性。
关键词:阿加曲班;达贝;急性缺血性脑卒中
阿加曲班是一种直接凝血酶抑制剂,可逆地与凝血酶活性位点结合,对凝血酶具有高度选择性。
一、国内外研发历史沿革
1、国外研发历史
阿加曲班于1970年由日本三菱化学研究所Okamoto等研发【1-2】;20 世纪80年代初,首次在日本上市;2000年被美国FDA批准上市;2001年被韩国和加拿大批准上市【3】;2002年在中国批准进口上市(原研);2012年被英国批准上市。期间在日本不断增加多项新适应症。
2、国内研发历史
天津药物研究院药业有限责任公司的阿加曲班于2005在国内率先上市,商品名:达贝,目前仍为国内独家产品。
二、国内外上市应用情况
目前,阿加曲班广泛应用于肝素诱导的血小板减少症、经皮冠状动脉介入、急性心肌梗死溶栓、血液净化和外科手术的抗凝治疗、急性缺血性脑卒中、外周动脉闭塞性疾病等疾病【4-6】。
阿加曲班在美国、日本、中国上市适应症情况:
美国:1、阿加曲班用于肝素诱导的血小板减少症患者的血栓的预防和治疗;2、阿加曲班用于肝素诱导的血小板减少症或存在肝素诱导的血小板减少症风险患者进行PCI的抗凝治疗
日本:1、发病48小时以内的脑血栓症急性期(腔隙性梗死除外)患者的神经症候(运动麻痹)、日常生活活动(步行、起立、坐位保持、饮食)的改善;2、慢性动脉闭塞症(血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症)患者的四肢溃疡、静息痛以及冷感的改善;3、下列患者在血液体外循环时防止血液凝固(血液透析)
①先天ATⅢ缺乏的患者②伴有ATⅢ水平低下的患者(ATⅢ低于正常值的70%以下,且使用肝素钠、肝素钙不能改善体外循环管路的凝血状况时)③肝素诱导的血小板减少症(HIT)Ⅱ型患者;4、Ⅱ型肝素诱导的血小板减少症(HIT)(含HIT风险)患者进行PCI时的抗凝治疗;5、Ⅱ型肝素诱导的血小板减少症(HIT)引起的血栓的防治
中国:1、【进口】用于改善慢性动脉闭塞症(血栓闭塞性脉管炎,闭塞性动脉硬化症)患者的四肢溃疡、静息痛及冷感等症状;2、【国产】用于发病48小时内的缺血性脑梗死急性期病人的神经症状(运动麻痹)、日常活动(步行、起立、坐位保持、饮食)的改善
三、国产品适应症临床試验总结
1、日本早期临床试验研究[7-10]
(1)无对照组开放性试验
33例急性脑血栓患者,发病在5日内,意识障碍为轻度,用药7天,前2天60mg/天,后5天20mg/天(早晚各一次)静脉滴注,7天和28天进行评价,结果:临床状态发展的控制率为72.4%,给药7天和28天症状综合改善率分别为45.2%及61.5%,综合有效率分别为63.0%及72.5%,没有发现副反应发生。
36例脑血栓急性期患者,大部分为48小时内发病患者,且大多数为小脑天幕上脑血栓病人,意识障碍程度较轻,并确诊为有进行性症状或进行性症状虽不明显但发病在24小时以内患者,给药方式同上,结果:临床症状发展控制率为78.1%;各日综合改善率,7日后为85.3%,28日后为97.0%;无一例出现副作用;各症状均见良好改善;发病超过48小时、症状未见发展的病例,有效性亦明显。此试验结果表明:阿加曲班对急性期脑血栓症是安全有效的药物。
28例均为发病48小时内急性期脑血栓患者,其中大部分是天幕上脑血栓患者,且意识损伤较轻,给药前CT检查,半数为小面积梗塞,脑血管摄影的14例,认为有狭窄并伴有闭塞的有8例。给药方式同上。结果:给药后7日和14日综合改善率为63.46%、76.6%;无副作用为25例(89.3%),发生的副作用无需减量给药及终止给药。结果表明:阿加曲班能结合凝血酶活性部分而选择性的阻碍凝血酶的作用,另外,直接阻碍作用与肝素不同,连续给药亦无蓄积,给药剂量易控制,对进展性脑血栓疗效确切,对纤维组织发育不良症者给予阿加曲班,使其狭窄部位不至于闭塞,反而扩张,症状得到改善。
(2)双盲安慰剂对照试验[11]
多中心急性脑血栓患者133例,发病5日内,意识障碍轻度,CT测定病灶最大直径为1.5cm的皮质症状患者,用药7天,用法同上,给药14天和28天后评价。结果:有效率给药组为54.2%,安慰剂为23.7%,治疗组明显优于安慰组;安全性方面两组未见差别;症状改善方面明显优于对照组。
(3)与尿激酶为对照[12]
230例急性脑血栓患者给予阿加曲班和尿激酶,双盲比较研究表明,阿加曲班在症状改善及总有效率方面显著高于对照组。
2、达贝?临床试验研究
(1)上市前:以天津医科大学总医院为组长单位,联合北京天坛医院、北京友谊医院和浙江大学医学院附属第二医院,对达贝?治疗急性缺血性脑卒中进行多中心、随机、双盲、双模拟、阳性药对照的临床研究,共计129例。结果表明达贝在观察条件下和采取的剂量范围内,是治疗急性缺血性脑卒中安全的、有效的药物。
(2)上市后:为了进一步验证达贝是治疗急性缺血性脑卒中安全有效的药物,又进行了上市后临床研究,本研究为多中心开放性临床试验,按国家新药Ⅳ期临床试验程序进行,北京军区总医院为组长单位,十九家医院入选用药缺血性脑卒中病例共计157例。结果显示达贝?是治疗急性缺血性脑卒中安全的、有效的药物。
天津药物研究院药业有限责任公司不断对该品种进行上市后的临床研究(包括联合用药等),为达贝?临床学术推广提供可靠的循证医学证据。
参考文献:
[1]Okamoto S, Hijikata A: Potent inhibition of thrombin by the newly synthesized arginine derivative No. 805. The importance of stereo-structure of its hydrophobic carboxamide portion. Biochem Biophys Res Commun 1981, 101:440–446.
[2]Okamoto S, Hijikata-Okunomiya A: Synthetic selective inhibitors of thrombin. Methods Enzymol 1993, 222:328–340.
[3]JeanineM.Walenga, An Overview of the Direct Thrombin Inhibitor Argatroban, Pathophysiol Haemost Thromb 2002, 32(suppl 3):9–14.
[4]诺保思泰?说明书(日本)
[5]诺保思泰?说明书(进口)
[6]达贝?说明书
[7]Arch Jap Chir 55(5),711-726,Sept.,1986
[8] 診療新薬.第23卷 第11号.昭和61年11月
[9] 基礎と臨床 Vol.20 No.17 Dec.86
[10] 新薬と臨床.第36卷 第1号.昭和62年1月
[11]医学のあゆみ Vol.161 N.11 1992.6.13
[12]医学のあゆみ Vol.141 N.11 1987.5.23
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