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守望理想与信念

朱习文

他26岁创建了我国第一个药代动力学实验室,32岁完成了国内第一本药物代谢动力学专著;他从事药理学和药物代谢动力学研究40多年,承担国家重大研究项目30项,领导完成100余个新药的药代动力学研究;他获得过29项次各类科技成果奖励,在国内外发表论文240多篇,出版中英文版学术专著15本……

他就是天津药物研究院药代动力学专家刘昌孝,一位把自己的青春年华无私奉献给了药物动力学科学研究的中国工程院院士。

苦涩的童年艰难的求学

1942年5月15日,刘昌孝出生在湖南省永兴县文明乡茶园村一个贫苦农民家庭。他2岁时,母亲因病去世。他与父亲相依为命,过着食不果腹,衣不蔽体的生活。

茶园村距离永兴县城有30多公里,相当偏僻,且土地贫瘠,资源缺乏,生活的艰难可想而知。但刘昌孝的父亲深深懂得:穷不读书,穷要不断:富不读书,富不长久。永兴解放后,父亲把7岁多的刘昌孝送进了茶园小学,让他接受启蒙教育。没有过母爱的他,知道父亲的良苦用心,更加珍惜来之不易的学习机会。

4年初小后,他进入方圆10公里之内有名的板梁高小。高小毕业,在当地算得上是个文化人,但刘昌孝不满足,又以优异的成绩考入永兴第二中学读初中。进入永兴第二中学后,刘昌孝迎来了人生一个崭新的起点。他开始寄宿,衣服破了自己补,脏了自己洗。每逢寒暑假,他都从学校步行回家,帮父亲做些家务劳动,放牛、打草、砍柴样样都干。1958年9月,他以优异的成绩进入永兴一中读高中。

矗立在便江之滨的湖南省重点中学永兴一中,是一所具有革命传统的学校。学校可歌可泣的革命传统、引人称道的自强不息的精神、“勤实严活”的校风,潜移默化地影响着刘昌孝。高中阶段,恰遇国家严重经济困难期,生活更为艰难,正处于身体迅速成长的刘昌孝,不得不与大多数同学一样,把草根树皮、野菜等凡能吃的东西都用来填肚子。当时学校条件很差,教室光线暗淡,嗜书如命的他,眼睛越来越看不清楚。他知道家庭拮据,没有开口要父亲配眼镜,任凭视力直线下降。这让他失去了参军入伍进入哈军工的机会。

不懈的努力加上天资聪慧,刘昌孝读书成绩一直出类拔萃,一直是老师和同学们的骄傲。但多舛的命运总是捉弄他,1960年6月30日,父亲由于食用代食品中毒突然离开了人世。这对刘昌孝来说,无异于晴天霹雳。父亲是世界上唯一的亲人,仅走过短短的43年人生,他号啕痛哭,眼泪哭干了。

刘昌孝直面命运的挑战,没有被打倒。他知道,只有以更加努力地读书,只有以更加优秀的成绩来报答离他而去的父母。他参加勤工俭学,在湘永煤矿挖过煤、修过铁路公路,解决生活费用。

三年寒窗苦读后,刘昌孝开始憧憬着大山外的生活。他在填报志愿时,志愿表上5个志愿他全填了北京的大学,最后被第一志愿北京医学院药学系药学专业录取。

永兴一中成为刘昌孝人生辉煌的起点。消息不胫而走,茶园村沸腾了,文明乡沸腾了……左邻右舍纷纷向刘昌孝投以羡慕的眼光,纷纷谈论着刘昌孝不可估量的前途。刘昌孝却没有太多的高兴,面对录取通知书,他最着急就是筹措路费。无奈之下,他卖掉了迁户口的150公斤稻谷,买了一张去北京的火车票。

1961年9月,刘昌孝离开茶园村,走出大山,登上了北去的列车。过长江、黄河,他终于跨进了北京医学院药学系的大门。系主任王序、系辅导员程铁明知道刘昌孝这个来自湘南山村孩子的家庭情况,对他特别关心。刘昌孝没有船到码头车到站而放松自己,他把4年的大学生活作了精心周到的安排,天天过着教室、寝室、图书馆三点一线的简单生活,同学们都称他“书痴”。大学期间,他没有流连北京的名胜古迹,仅回老家一次。每年的寒暑假,他都搞勤工俭学,打扫锅炉房、疏通地下管道等脏活累活他也毫无怨言地干。

1965年春节过后,刘昌孝由我国著名的药剂学家何茂芝教授带领留在北京实习。他与其他同学一道,根据哮喘片生产工艺中存在的问题选择了“影响片剂崩解时限的因素的研究”的课题。论文报告用3个月时间就完成了,后来被厂方采用。何茂芝对他们的报告给予肯定,这份论文研究报告刘昌孝至今还保留着。

实习结束后,刘昌孝被分配到北京医药工业研究院。在“文革”前夜,刘昌孝实现了由学生到科研人员的转身。

步入医药研究的殴堂

随着“文革”风暴的不断蔓延,进入北京医药工业研究院不久的刘昌孝,来到山东新华制药厂“向工人阶级学习”,当了一名工人。在车间,最苦最累的活他争先恐后地干,经常全身黑平乎的,像下过煤窑。他还背过离心机摔过很重很重的“大绿包”。在此期间,刘昌孝深深地懂得制药的艰辛。

一年后,刘昌孝重回北京医药工业研究院。尽管“文革”浪潮不断,但除3次组织红卫兵到天安门外,刘昌孝的研究工作几乎没有受到影响。

北京医药工业研究院一直专注于药物研制,主要生产“三素一磺”即抗菌素、维生素、激素类药物和以磺胺药为基础的合成药。

当然这些药物大部分都是仿制的。1968年,早年留学归国的研究院副总工程师沈家祥(1999年当选为中国工程院院士)带领青年科技人员开展创新药物研究,其中就有刘昌孝。但是在把新药推向临床之前,还得考虑如何制订一个科学的详细方案,是注射还是口服,每次多少剂量,多长时间给一次为好等等。也就是说,对于这些新药,需要了解它们在体内是如何变化的。

时年仅26岁的刘昌孝组织了3位科技人员开展药物体内过程研究,查阅了一些资料,建立了分析方法,并用数学模型和动力学参数表达药物的体内动态变化。这是中国药代动力学研究的开端。药代动力学研究,是揭示新药在动物体内的动态变化规律,像药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点,并根据数学模型提供重要的药代动力学参数,为在动物体内进行药理学和毒理学研究,以及为临床合理用药的安全性和有效性研究提供依据。

此项研究在国内没有先例,国外也是20世纪50年代后期才起步的,没有文献可供参考,没有现成的模型,一切要从头摸索。这无疑是一种挑战。在沈家祥的支持下,刘昌孝组建了简陋的实验室。这是我国国内第一个药代动力学实验室。刘昌孝默默地开展这项开创性的工作。没有液相色谱仪,大量的生物样品进行层析柱分离,再用紫外分光仪测定:没有计算器,成千上万的密密麻麻的数据一个一个地笔算。他在老鼠、狗身上都做了很多实验,检查药物在血液中的浓度变化,排泄对其中的影响,了解药物在体内的衰变花了多少时间等,并建立起数学模型。1年后,实验室用药代动力学研究了

3个新药,最后2个上了临床。

1969年,根据中央的“一号命令”,在北京的国家研究机构要求15天内搬出北京,就这样,在军管会的带领下,北京医药工业研究院被赶到湖南的“三线”地区邵阳。北京医药工业研究院部分南迁湖南后更名为湖南医药工业研究所。刘昌孝的爱人也在研究院,根据研究院双职工必须南迁的规定,刘昌孝全家三口来到邵阳。药代动力实验室也整体搬迁至邵阳,从盖实验室到动物房,再到实验设计,刘昌孝都亲自动手,他坚信药代动力学研究很有前景。

在邵阳期间,刘昌孝做了不少事情,也出了不少的成果。

1973年,刘昌孝带着一床铺盖、一盏油灯,一摞稿纸和几本书来到了湖南洞口县接受贫下中农再教育。当时住在牛棚里,这牛棚名副其实,一头大水牛与刘昌孝同处一室,夜夜为伴。他白天劳动,到了晚上,大水牛招“蚊”引“蝇”,他只能躲在蚊帐中,点起煤油灯翻查资料,阅读书籍。尽管当时各种科技刊物和图书出版都停止,很多人对此不屑一顾,刘昌孝却执意要把自己在药代动力学研究方面的体会和经验写出来。一旦下定决心,他立即动笔。凭着不屈的信念和毅力,20多万字的专著《药物代谢动力学》初稿1974年终于完成,此时刘昌孝年仅32岁。在当时的氛围下,刘昌孝不得不把书稿压在箱底。

1978年,科学的春天终于来了。一个很偶然的机会,在从邵阳至长沙的火车上,刘昌孝邂逅了湖南科技出版社年轻的尚华明编辑,双方一见如故,对方提出为刘昌孝出版专著。经过两年的补充、审定和校对,1980年,国内第一本药物代谢动力学专著终于问世了。世界上第一本药物动力学专著Cibaldi所著的《药物动力学》1975年问世,中文版1981年出版。刘昌孝出版的国内第一本《药物代谢动力学》专著比Gibaldi所著的《药物动力学》中文版还早一年。

挑战血吸虫治疗节约巨额费用

药物动力学的第一个重大成果是1975年对血吸虫病的研究。

1975年,湖南、湖北等省的血吸虫病仍在肆虐,刘昌孝忧心忡忡。其实血吸虫病是一种非常古老的病,在2100多年前的马王堆女尸体内就有发现。刘昌孝怀抱赤子之心,昂首走进了血吸虫为非作歹的洞庭湖区,住芦棚,访百姓,查病情,暗暗发誓一定要找到治疗血吸虫病的良方。

当时,锑剂的出现带来了治疗血吸虫的革命,也带给患者希望。但是,人们无法回避这样一个事实:锑剂治疗血吸虫病,时间长,费用高,且对患者的肝肾等多脏器有严重的毒副作用。这时,瑞士研究出一种新药C9333,从它所公布的信息中,发现对血吸虫病有效。于是,由沈家祥负责组织合成后,刘昌孝组织进行药效学和药代动力学研究。

刘昌孝通过动物解剖,找到血吸虫,给它喂药吃,了解多大剂量才可以杀死血吸虫。血吸虫病传染链为虫卵进入肝、肠等——虫卵粪便排入水中——毛蚴——钉螺——尾蚴——尾蚴由皮肤进入宿主——童虫形成成虫寄生于宿主静脉——雌雄合抱产卵,危害病人。在这个过程中,实际上雌雄合抱产卵后,卵的危害很大。而血吸虫要产卵,必须要雌雄合抱。刘昌孝研究药物治疗,提出硝硫氰胺(7505)治疗的动力学依据。他研究在宿主血中浓度变化,提出不宜大剂量长时间治疗的原则。1975年根据硝硫氰胺的动力学特征,雌雄虫体合抱分离所需浓度,提出低剂量、短疗程、低费用的治疗方案。如果用锑剂治疗血吸虫病,当时必须住院15天,花费500元:而使用硝硫氰胺则仅需服药3天,无需住院,花费仅3角钱。这对血吸虫病患者来说,无异于巨大的福音。

从化学、药理到临床、生产,硝硫氰胺花了刘昌孝整整5年时间。后来,他又不遗余力地联合湖南、湖北、四川推广硝硫氰胺40万例,降低费用超亿元。因此,该项研究被评为湖南省科技成果进步奖,刘昌孝被评为湖南省血防劳动模范,湖南医药工业研究所被评为湖南省血防科研先进单位。在1978年全国科学大会上,此项研究也毫无争议地获了奖。

刘昌孝在国内首次将动力学研究用于新药鉴定。在当时的鉴定会上,当刘昌孝谈到用数学方程式来描写药物的体内变化,众人好像是听天书那样神秘。刘昌孝完成该项研究后,在国内外引起了不小的轰动。而硝硫氰胺的英文命名,由刘昌孝所创,并被收入医药词典,沿用至今。

如果没有药物动力学,就无法找到这个低剂量、短疗程的疗法。硝硫氰胺可以说是药物动力学早期比较有标志性的一个成果,领先于国外同类研究。从此,药代动力学研究步入快速发展的轨道。从20世纪70年代后期开始,7701、7921、8351等创新药物都取得了很好的成果。

改革开放的春风吹拂着神州大地,药代动力学的发展也迎来了前所未有的机遇。随着对外交流的增多,邵阳偏于一隅,研究所决定返迁,但是当时已经回不了北京,因为原来在北京的实验室、研究院都被工厂给占了,没办法,恰好天津市向他们伸出了橄榄枝,科技部就批准他们直接从邵阳搬到天津,重建研究大楼和生活住房。1982年,刘昌孝开始在天津的实验室工作,主要任务是服务药物产业化。

刘昌孝对邵阳满怀留恋,他后来回忆说:“药代动力学学科的建立,专著《药物代谢动力学》,几种新药试制成功,这些都是我在邵阳的收获。”

翱翔药代动力学的大舞台

来到天津后,药代动力学学科迎来了崭新的发展期,刘昌孝也迎来了自己事业的辉煌期。

刘昌孝出任研究室主任后,肩上的担子更重了,目标也更明确了。1983年,刘昌孝开始应用计算机研究药代动力学计算机程序,用于处理研究中的实验数据,获得科学的、准确的药代动力学参数,1984年首先在天津生理科学(药理)年会上报告药代动力学计算机程序的论文。1986年,他与药理学家宋振玉、曾衍霖,临床药学家陈刚等专家建立中国药理学会药物代谢专业委员会,带领我国药代动力学科积极开展学术活动。1986年,他建议并组织国内药物动力学专家在天津开始了《实用药物动力学计算程序》的研究,在该研究中提出模型优选原则、数据批处理原则被该计算程序采用,成为当时具有国际水平的标志。其成果形成的计算机软件在国内20个省市的医药研究机构和院校的数百个单位使用。从1987年第一版问世以来的20多年间,已经有我国学者在国内外中英文学术刊物的近5000篇论文采用(应用或引用)该程序进行药代动力学数据计算处理。

1990年,刘昌孝组织实验室科技人员开始研究药代动力学数据库。研究药代动力学数据库,并能形成自己的活数据库,使之更具实用性。该成果填补了国内

外空白,获得部级科技进步三等奖。

1986年至1987年,刘昌孝到瑞典一家医药公司进行为期一年的学术交流。刘昌孝珍惜公派的机会,以“不待扬鞭自奋蹄”的精神,如饥似渴地在药代动力学广阔舞台翱翔。由于他在药代动力学研究方面的突出表现,瑞典方面负责人以“一个中国访问学者在DRACO”为题著文在瑞典《时事月报》发表,文中赞誉刘昌孝是具有优良素质的科学家,而且刊出刘昌孝的大幅照片,一时他在当地知名度急速升高。此次学术访问,让刘昌孝开阔了眼界,增长了知识,了解了国外药代动力学研究的最新进展。

刘昌孝积极参与药代动力学方面国际合作。他承担的药代动力学研究项目(TZ-1)获得法国、瑞士专家认可,批准在欧洲进行临床实验。为了让中药走向世界,他带领研究室和意大利搞了一个中医药联合实验室,和荷兰搞了一个中医药代谢组织合作实验室。

2003年,刘昌孝当选为中国工程院院士。他说:“当选院士只是对过去的肯定,只有作为新起点,继续努力奉献才能不愧于最高的学术称号。”同年,他组建了国内第一个专门研究药代动力学与药效动力学的省部共建国家重点实验室,承担了国家973、863计划,国家自然科学基金重点项目和地方重点科技发展计划项目的前沿课题的研究。

对药代动力学的发展,刘昌孝倾注全部心血;对扶掖后学,他也是不遗余力。从1989年开始,刘昌孝就招收研究生,至今他已经培养硕士研究生、博士研究生近100人,有的进入国外重要的科研机构,有的已经评上教授,成为科研的主力军。可以说,刘昌孝的学生遍布海内外。2009年,刘昌孝研究生联谊会成立。这让他陶醉在桃李满天下的喜悦之中,同时也让他看到了药代动力学的未来和希望。

推动我国新药发展责无旁贷

为推动我国新药发展,刘昌孝有两次重大活动。一次是1980年参与中国药学会的新药发展研讨会,另一次是1987年参加了37位专家联名的呼吁国家重视新药研究开发的献计献策行动。

1980年初,中国药学会理事沈家祥负责筹备和策划召开一次发展新药研究研讨会,刘昌孝作为主要协办者负责具体筹备工作,他制定了会议议题、征文方向、入选条件,落实了会议地点和日期、会议经费、会议日程,起草了大会报告、大会总结。

1987年3月,国家医药局组织国内多年从事药物研究的专家、教授,在北京就我国新药研究发展的方针大计进行了认真讨论,献计献策。会上,大家向全国人大和国务院起草了一份“关于加强我国新药研究的呼吁”。刘昌孝是联名呼吁国家重视新药研究开发的献计献策行动的37位专家之一。

刘昌孝为中医药的发展不断鼓与呼。2007年,他执笔并联合王永炎院士等lO多位专家向国家提出开展“中药代谢组学研究”的建议,推动中医药现代研究。

刘昌孝用自己的实际行动肩负起造福人民的神圣使命,释放着一位科学工作者对祖国药物事业的满腔热情。

刘昌孝欣喜地看到:目前国家对药代动力学的重视程度越来越高。他说:“我们的药代动力学贯穿了药物研发的全过程,每个阶段都要应用到药代动力学。现在我们国家的药代动力学研究队伍越来越强大,科研水平和成果也越来越好,和国际交往也越来越多。这几年我们在药代动力学方面研究水平也大大提高了,中国的药代动力学研究在国际上还是有一定地位的。”

作为地地道道的湖南人,刘昌孝对于湖南发展中医药产业非常关注。他说:“湖南中医药产业无论是产值,还是品牌,在全国的位置并不突出,缺乏更多像九芝堂这样的品牌。发展湖南中医药产业,首先要加强中医药的基础研究,其次必须发展中药材。”

作为我国药代动力学学科的带头人和开拓者之一,天津药物研究院新药评价研究中心主任和天津药代动力学与药效动力学国家重点实验室主任,中国药理学会副理事长和药物代谢专业委员会主任、天津药理学会理事长和天津药学会理事长,刘昌孝正率领科研团队重点针对肿瘤、糖尿病、肝炎、心血管等疾病开展药代动力学研究和新药开发,承担国家重大项目和为全国创新研究服务。

刘昌孝虽年近古稀,但总是忙碌不止,干劲百倍。他脚踏实地,不尚空言,既不好高鹜远,尤恶故弄玄虚,表示要在有生之年多培养一些人才,为我国药代动力学事业贡献自己的光和热。

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