止痛药芬太尼 何以成为新一代毒品之王

芬太尼是一种强效的、类鸦片止痛剂,起效迅速而作用时间极短,比吗啡效力高50至100倍。

年前,中美就经贸问题达成共识,决定停止升级关税等贸易限制措施。在这一次会晤中,有一样东西引起了大家的关注——芬太尼。

外交部部长王毅介绍中美元首会晤情况的时候,这幺说:双方还同意采取积极行动加强执法、禁毒合作,包括对芬太尼类物质的管控。中方迄今采取的措施得到了包括美国在内国际社会的充分肯定。中方决定对芬太尼类物质进行整类列管,并启动有关法规的调整程序。

而美国方面则是这幺说:非常重要的是, 习近平主席以极佳的人道主义姿态, 同意将芬太尼指定为受列管物质, 这意味着向美国销售芬太尼的人将受到中国法律所规定的最严厉处罚。值得注意的是,这个内容竟然放在了美国的声明内容的第一项,也将芬太尼推到了大众的眼前。

美国的毒品五花八门,过去十几年最大的特点就是从植物提炼,变成了化学合成为主,特别是类鸦片毒品,增长非常迅猛。

其中最有名的一种毒品叫芬太尼 fentanyl,芬太尼是一种强效的、类鸦片止痛剂,起效迅速而作用时间极短。它是脑中μ-鸦片受体的强力激动剂。芬太尼比吗啡效力高50至100倍。欧洲毒品和毒瘾监测中心认为其效力至少是吗啡的80倍。

它的化学名称是N-〔l-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕-N-苯基丙酰胺,分子式为C22H28N2O,在美国的众多意外死亡原因中,车祸和枪击原是最常见的两种,但短短数年间,阿片药物的滥用、误用导致的死亡已远远超过前两者。

在白宫官方网站首页上,“阿片类药物危机”与经济、国家安全、预算和移民并列在首行最显眼。

说阿片,大家可能不熟悉,但提到阿片的另一个名字,可能所有中国人立刻就明白了,那就是鸦片。

阿片类药物有很强的镇痛作用,是构成全麻的催眠、镇痛、肌肉松弛三大要素中实现镇痛的支柱药物,是麻醉和疼痛治疗中至今无可替代的良药。

芬太尼(Fentanyl)是一种强效的类阿片止痛剂,截至2012年,芬太尼是医学中使用最广泛的合成阿片类药物。其特点是起效迅速且作用时间极短,静脉注射后1分钟起效,4分钟达高峰,维持作用30分钟;肌内注射后约7分钟起效,维持约1~2小时。

“芬太尼是作为药品研制出来的,作为基药,芬太尼注射液可用于复合全身麻醉、神经安定镇痛麻醉、心血管‘快通道’麻醉、门诊/日间手术麻醉、术后镇痛等,而且与吗啡比较,具有效价高、不良反应少的特点。” 2018年12月4日,丁香医生平台入驻医师、上海市儿童医院药剂科副主任药师黄建权对记者介绍,由于其强效,往往容易导致过量致死,“芬太尼与海洛因等常见的合成毒品一样,产量可以人为控制,但危害性远比天然毒品的鸦片和大麻等隐藏得更深、更不可预测。”

作为强效脂溶性麻醉性镇痛药物,自1960年首次合成以来,芬太尼已经有50年的历史。尽管在此期间各种阿片类镇痛药物你方唱罢我登场,但鉴于芬太尼独特的作用特点,至今仍然是麻醉与疼痛领域最为常用的药物之一。芬太尼和另一种衍生物的发明背后,有一位伟大科学家——保罗·杨森。

说起杨森制药,几乎无人不知,保罗·杨森就是这个着名公司的创始人,他发明了80多种新药,包括大家熟知的氟哌啶、依托咪酯、芬太尼等。作为结构活性药理学家,在公司成立之初,他就对镇痛药的开发给予格外关注。保罗·杨森分析了传统镇痛药物吗啡和新近人工合成的镇痛解痉药物哌替啶的化学结构,发现两者均含有哌啶环。于是他推测,哌啶环就是吗啡和哌替啶产生镇痛效果的结构基础。在此基础上,杨森用苯环代替哌替啶哌啶环1位上的甲基以增加脂溶性;并且在苯环和哌啶环之间加入丙酮基链,以增加与阿片受体的结合力,形成R951。后来他们以羟基代替R951分子的酮基,形成R1406,也就是药效为吗啡25倍的苯哌利定。该药起效迅速、作用时间短暂,可以算是一个芬太尼发展史上里程碑式的药物。但是,保罗博士并不甘止步于此,他们继续对苯哌利定进行研究和改造,最终与1960年首次合成R4603,即芬太尼。

后来第一位将芬太尼用于临床麻醉的医师卡斯特罗,根据自己的临床经验总结道,将芬太尼和氟哌利多合用,可以起到很好的“神经安定镇痛术”的效果。1977年斯坦利应用大剂量芬太尼取代吗啡成功用于心脏手术麻醉,标志着心脏手术麻醉进入了芬太尼时代。

1990年代中期,芬太尼贴片先被用作安宁缓和医疗药物。接下来的10年,出现芬太尼棒棒糖、溶解片剂等形态。目前使用方式包括静脉注射、透皮贴剂、口含片等。截至2012年,芬太尼是医学中使用最广泛的合成阿片类药物。2013年,全球共使用了1700公斤芬太尼。

杨森制药并没有满足于芬太尼在临床的成功。他们又陆续合成出了许多芬太尼家族药物,其中就包括舒芬太尼和阿芬太尼。舒芬太尼麻醉起效迅速,对μ型阿片受体的亲和力是芬太尼的7~10倍、亲脂性为芬太尼的2倍,因此更容易通过细胞膜和血脑屏障。此外,其镇痛持续时间约为芬太尼的2倍,呼吸抑制弱、术后苏醒快、血液稳定性好,对应激反应的影响小,适用于开胸、心脏等手术,是丙泊酚麻醉时的理想配伍用药。当前舒芬太尼在临床麻醉、术后镇痛以及ICU镇静中得以越来越广泛地应用。

目前批准用于药物用途的三种芬太尼类似物为舒芬太尼、阿芬太尼和瑞芬太尼;另一种类似物卡芬太尼的效力比吗啡强约1万倍,仅用于大型动物静脉使用,未批准用于人体的医疗用途。

联合国麻醉品管制局《麻醉药品2017》报告称,2000—2010年间,全球芬太尼产量迅速增长,2010年达到创纪录的4.2吨,2014年降至2.0吨,2015年增加至3.1吨,2016年减少至2.3吨。

2016年,美国是芬太尼主要制造国(占34.8%);其次是比利时(24.5%)、德国(19.5%)和南非(15.2%)。主要出口国是德国(34.2%)、美国(23.7%)、比利时(22.6%)和英国(9.2%)。德国也是2016年芬太尼主要进口国(占38%),其次是英国和西班牙(占7.6%)。

自2006年以来,芬太尼的全球消费量在1.2至1.8吨之间波动。2016年消费量为1.4吨,低于2015年的1.6吨。报告认为,制造和消费量的减少可能反映了对滥用芬太尼或芬太尼类物质(主要是在北美)导致过量死亡人数增加的担忧。

与此同时,由于芬太尼也被用作娱乐性用药,导致2000年至2017年数以万计的药物过量死亡案例。联合国毒品和犯罪问题办公室(INCB)称,在20世纪70年代和80年代,含有芬太尼及其类似物的产品出现在非法药物市场上,2009年以来,欧洲药物市场上查明了25种新阿片,包括18种芬太尼类物质。2017年3月6日,INCB发布报告称,目前过量服用芬太尼可能是海洛因的两倍,且执法面临复杂的市场,阿片类药物的合法销售与非法地下供应交织在一起。

由于芬太尼及其类似物极易被滥用,1964年,芬太尼被列为国际管制物质,随后几十年中,芬太尼衍生物舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼等其他尚未开发成药物的几种类似物也陆续加入管制名单。但在制售市场上,非法合成阿片类药物高度多样化,并且通常是针对特定地区的产品,远远快过监管和执法的速度,要管控“芬太尼药物家族”难点颇多。

一是芬太尼及其类似物易于合成,所需的化学品和设备也容易获得,用DEA的说法,可网上购买,也不需要复杂的实验室技能,这有利于小型药物贩运组织走私并小规模生产,导致新型结构化学品源源不断地出现,秘密制造层出不穷。

二是由于其极端的效力,芬太尼及其类似物通常以微量存在于产品中,无论是药物、非法制造的材料还是与海洛因混合,让法医在检测这些物质时极具挑战性,并可能导致低报出现频率。

三是它们通常以海洛因或处方药为幌子出售,加剧了过量服用和相关死亡的风险,如何判定其致瘾性等问题,也让这类新精神活性物质成为中国和其他国家在管制和执法时的新难题。

根据INCB2017年发布的《芬太尼及其类似物的50年》报告,从注射药物产品中提取的芬太尼是澳大利亚和德国非医用芬太尼的主要形式;在北美洲,含有芬太尼药物的海洛因在20世纪70年代开始出现在非法药物市场上,名为“中国白”,非法制造的芬太尼经常与白色粉末海洛因混合出售。

芬太尼在中国属于麻醉药品,这类特殊管理药品,在采购、开具、调配和使用上有严格的流程。为了防止滥用造成社会危害,接触此类药品的医生、药师和护士等均经过麻醉药品和精神药品使用知识和规范化管理培训,只有取得处方权和调剂资格的医务人员才能为患者开具、调配和使用该类药品,而且一旦发生麻醉药品流失,公安机关会马上介入调查。

2017年3月1日,中国将四种芬太尼类物质(卡芬太尼、呋喃芬太尼、戊酰芬太尼和丙烯酰芬太尼)列入《非药用麻醉药品和精神药物管制清单》。目前有报道的芬太尼类新精神活性物质约60余种,截至目前,中国已经列管了25种芬太尼类物质和2种芬太尼前体,超过联合国列管的21种。2016年,中国国家毒品实验室在各地送检的样品中共检出1529份新精神活性物质,主要为卡西酮类、合成大麻素类和芬太尼类物质。不法分子为规避管制,通过修改化学结构,不断创造新类型的新精神活性物质,有的不法分子向国外客户推荐新研制的类似结构替代品。中国国家毒品实验室也在各地送检的样品中发现了未管制的类似物质。

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