抗高血压药物基因多态性研究进展

马丽秋 王闰 于涛 刘光耀 龚海东 王丽颖

[关键词] 高血压;抗高血压药物;药物基因组学;基因多态性

[中图分类号] R544.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701(2021)22-0188-05

Research progress on gene polymorphism of antihypertensive drugs

MA Liqiu1   WANG Run1   YU Tao1   LIU Guangyao1   GONG Haidong1   WANG Liying2

1.Department of Neurosurgery,Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical College, Mudanjiang   157000,China;

2.Department of Neurology,Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical College, Mudanjiang   157000,China

[Abstract] Hypertension is one of the most relevant risk factors for cardiovascular disease,and its prevalence continues to rise worldwide,but it cannot be cured according to current medical treatments.The main treatment for hypertension is the use of antihypertensive drugs to control blood pressure,improve symptoms and reduce complications.At present,great progress has been made in the research on gene polymorphisms of antihypertensive drugs.It has been found that some gene polymorphisms have an impact on the metabolism and efficacy of antihypertensive drugs,such as angiotensin II receptor,cytochrome P450,etc.Genetic testing technology has been used by clinicians to guide patients in medication,which has greatly improved the therapeutic effect of hypertension.In-depth study of gene polymorphisms of antihypertensive drugs and discovery of new targets that affect the effects of antihypertensive drugs are of great significance for improving existing antihypertensive drugs and developing new and more effective antihypertensive drugs.This article reviews the related gene polymorphisms of five types of antihypertensive drugs commonly used in hypertension,and provides new insights for precise treatment and individualized treatment of hypertension patients.

[Key words] Hypertension;Antihypertensive drugs;Pharmacogenomics;Gene polymorphism

高血压是多种循环系统疾病最主要的危险因素,易并发脑卒中和心力衰竭等多种高风险疾病。根据2015年的调查结果显示,全球高血压患者约11.3亿人,其中因收缩压>140 mmHg而导致患者死亡的死亡率约为106.3/10万,我国高血压患病率约为23%、控制率约为15%、知晓率约为47%[1-2],控制率明显低于美国等发达国家。

高血压主要依靠药物治疗,但药物效果差异较大,這与患者的身体健康状态、遗传因素、病因、年龄等多种因素相关。研究表明,药物代谢酶、转运蛋白和相关药物作用受体变异是药效差异的主要原因[3],部分患者药物疗效差,甚至出现严重的不良反应。

1 高血压相关基因研究概述

高血压的致病因素主要包括遗传和环境,而遗传因素的影响较大,针对高血压患者遗传因素的研究表明,遗传因素导致的血压差异约占30%~50%,遗传因素不仅与高血压有关,也与降压治疗的效果有关[4]。单基因遗传性高血压包含Gordon综合征、先天性肾上腺皮质增生症、Liddle综合征等。原发性高血压为多种基因共同致病,对于高血压致病基因、血压变化相关基因和影响药物治疗效果基因进行研究已成为热点。研究发现,白介素10和内皮型一氧化氮合酶(Endothelial nitric oxide synthase,eNOS)均可以明显的降低血压[5-6]。Li等[7]根据加权基因共表达网络分析发现miR-548am-3p、miR-513c-3p、miR-182-5p、miR-548d-5p、IGF1R、GSK3B、FOXO1、PRKAR2B、HIF1A、PIK3R1均与高血压相关。目前,已经发现约120个基因与高血压的致病性和药物敏感性等特性相关,其中约有26个基因可以进行深入研究,具有一定的靶向治疗潜力[8]。

2 高血压的药物治疗

高血压的治疗原则为:长期服药,调控血压水平,改善症状,防控并发症等[9]。治疗措施包括改善生活方式,个体化控制血压,控制心血管危险因素等,其中长期服用降压药物是最主要的治疗措施[10]。目前,临床应用的降压药物包括五大类经典降压药、α-受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等,随着对于高血压机制的深入研究,近些年也研发出多种新型的降压药物。

2.1内皮素受体拮抗剂(Endothelin receptor antagonists,ERA)

内皮素(Endothelin,ET)系统由ET-1、ET-2和ET-3组成,其中ET-1主要参与血管收缩、心肌肥大、炎症和心血管疾病,ERA在肺动脉高压、顽固性高血压和慢性肾脏病中均具有重要价值[11]。如波生坦可以显著降低肺动脉高压,阻止高血压进展,有效改善患者的生存状态,但由于会导致液体潴留和肝功能损害,现主要用于治疗肺动脉高压[12]。马西替坦具有良好的降压效果,改善醛固酮导致的心肌肥大,副作用小,安全性高[13]。

2.2 钠-葡萄糖共转运体2(Sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2)抑制剂

SGLT2抑制剂是一种口服降糖药,主要通过增加尿糖排泄发挥作用。研究发现,SGLT2抑制剂也具有降压作用,其降压机制包括利尿作用、降低动脉硬化程度和血管阻力[14]。荟萃分析显示,SGLT2抑制剂可使患者24 h动态收缩压/舒张压降低3.62/1.70 mmHg,降压效果与小剂量氢氯噻嗪相当[15]。

2.3 氨肽酶A(Aminopeptidase A,APA)抑制剂

APA是一种膜结合型锌金属蛋白酶,对脑血管紧张素III的产生具有重要作用,可作为高血压治疗的潜在靶标。EC33 ((S)-3-amino-4-mercapto-butylsulfonic acid)是一种特异性和选择性的APA抑制剂,通过鼠侧脑室注射后,可以抑制鼠的APA。Firabastat经口服给药进入大脑后,被脑还原酶裂解,产生2个活性分子EC33,抑制脑APA活性,阻断脑血管紧张素III的形成,发挥降压作用[16]。

除上述药物外,还有血管紧张素受体/脑啡肽酶双重抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂、非甾体二氢吡啶盐皮质激素受体拮抗剂等多种新型药物。

3 抗高血压药物的基因多态性研究

随着分子生物学的发展和基因检测技术兴起,关于基因芯片检测方法的研究和使用越来越普遍和深入,合理精准的选择降压药物,更有效的控制血压已成为专家学者关注的热点。药物基因组学主要研究遗传因素与药物效果多样性之间的关系,进而指导新药的研制、开发。基因检测技术可以帮助临床医师了解高血压患者基因位点的突变情况,从而指导临床医师选择降压药物,为高血压的个体化用药提供依据。

3.1 钙通道阻滞剂(Calcium Channel Blockers,CCB)

细胞色素P450(Cytochromes P450,CYP)可催化药物和其他物质的代谢。CCB类药物主要由CYP3A4和CYP3A5酶代谢,CYP3A5等位基因在不同人种中的分布有显著差异,CYP3A5*6和CYP3A5*7等位基因频率在非洲人群中高于白种人,而CYP3A5*3的等位基因频率在白种人(93%)中高于津巴布韦人(77.6%)[17]。CYP3A5基因多态性具有影响药物代谢的作用[18]。

氨氯地平在人体内的药代动力学受ABCB1基因多态性的影响[19]。CACNA1A和CACNA1C基因的多态性对中国人血压变化也具有影响,其中rs527974G/A、rs2299661C/G等多态性与CCB类药物的降压效果相关[20]。Kamide等[21]发现CACNA1D和CACNA1的基因多态性与CCB类药物降压敏感性有关。

研究发现,汉族人患有高血压的风险与CACNB2的基因多态性高度相关[22]。李清贤等[23]对104例高血压患者的研究发现,CACNB2 rs11014166携带AA基因型患者服用非洛地平的降压效果明显强于AT+TT基因型患者。

3.2 血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)

亚洲人群中,血管紧张素转化酶(Angiotensin converting enzyme,ACE)的I和D等位基因频率分别约为67%和33%,贝那普利和依那普利与ACE的相关研究表明,DD基因型高血压患者服用药物后血压比II型控制更佳[24]。腎素-血管紧张素系统中rs6535598、rs11571074、rs275649等位点的基因多态性影响ACEI的降压效果[25]。蛋白激酶Cα(Protein kinase C alpha,PRKCA)中rs16960228的多态性与依那普利的降压效果相关[26]。缓激肽受体B2(Recombinant bradykinin receptor B2,BDKRB2)和eNOS基因多态性的研究表明,它们与依那普利发挥降压作用有关,基因-基因交互作用分析显示,BDKRB2 rs1799722多态性的CC基因型和eNOS基因启动子区域的rs2070744多态性的TC基因型的联合存在可以增强依那普利的治疗效果[27-28]。

3.3 血管紧张素受体阻滞剂(Angiotensinreceptorblockers,ARB)

对于ARB类药物的相关基因研究主要集中在肾素-血管紧张素系统方面。ARB类药物主要由CYP2C9酶代谢,突变位点主要是CYP2C9*3[29],可以使酶活性明显下降,使疗效降低。CYP11B2基因-344 C/T多态性可以影响醛固酮水平、高血压易感性和ARB类药物疗效[30]。

血管紧张素Ⅱ受体1(Angiotensin Ⅱ receptor,type 1,AGTR1)具有收缩血管,促进合成和分泌血管升压素的作用。AGTR1 A1166C多态性可以明显影响高血压患者使用坎地沙坦的效果[31]。AGTR1(1166A>C)基因型对男性高血压患者使用厄贝沙坦降压的效果具有影响,AC+CC组的降压疗效优于AA组[32]。

Turner等[33]研究表明,岩藻糖基转移酶4(Fucosyltransferase 4,FUT4)、阿米洛利敏感钠离子通道蛋白1γ(SCNN1G)和G蛋白偶联受体83(G protein-coupled receptor 83,GPR83)三个基因与坎地沙坦的抗高血压作用有关,其中SCNN1G rs11649420多态性的GG基因型比AA+AG的降压效果约强3倍。

3.4 利尿剂

心房钠尿肽具有促进排钠排水和舒张血管平滑肌的作用,过低水平易导致盐敏感性高血压,而过高水平则引起低血压[34]。近期研究发现一些与利尿剂治疗效果相关的基因,如α-内收蛋白Gly460Trp等位基因、G蛋白基因等[35]。

在氢氯噻嗪与高血压的研究中发现,ACE的D等位基因与药物疗效相关,CYP11B2的DD+CC基因型和CC基因型的高血压患者的降压效果更好[36]。在美国非裔人群中,溶菌酶(Lysozyme,LYZ)、YEATS4(YEATS domain containing 4)和成纤维细胞生长因子受体底物2(Fibroblast growth receptor substrate 2,FRS2)基因中的基因多态性对氢氯噻嗪的治疗效果具有影响,携带ATC单倍型(rs317689(A),rs315135(T)和rs7297610(C)等位基因的组合)的患者对氢氯噻嗪的反应更好[37]。

3.5 β受体阻滞剂

CYP2D6与β受体阻滞剂代谢高度相关,是美托洛尔血药浓度的主要影响因素[38]。β-肾上腺素受体1(ADRB1)基因的Arg389Gly和Ser49Gly多态性与β受体阻滞剂的药物敏感性相关[39]。FGD5(FYVE,RhoGEF and PH domain containing 5)基因中的rs294610多态性可显著改善美托洛尔和阿替洛尔对高血压的治疗效果,SLC4A1(Solute Carrier Family 4 Member 1)基因的rs45545233多态性与β受体阻滞剂的降压作用显著相关[40]。一项基于高加索人群的研究发现,氨基酰化酶3(Aminoacylase 3,ACY3)基因中的三個多态性(rs2514036、rs948445和rs2514037)可以影响血压对比索洛尔的反应[41]。

4 总结与展望

总之,高血压药物的疗效与基因多态性高度相关,药物基因组学可以阐明个体对药物的反应与遗传变异的关系,如疗效、剂量水平和不良反应等。确定参与血压调控的基因靶点有助于用药标准化。结合药物基因组学合理的进行药物设计,开发作用于新靶点、新机制的新型降压药物对于改善血压调控至关重要。

高血压患者逐年增多,威胁着人类健康,降压药物的基因多态性研究,有助于对不同基因型患者的药物选择提供依据,指导临床合理用药。目前,药物基因组学的相关研究已取得了极大的进展,通过深入研究降压药物的基因多态性,可以促进高血压患者的个体化治疗,为高血压的药物研究提供新的见解。高血压基因多态性研究在高血压的精准治疗、减少不良反应、减轻患者经济负担等方面具有重要的价值。

对抗高血压药物基因组学研究已经有一些重要发现,但仍存在一些挑战,还没有大量的临床证据证实其临床实用性,需要大量样本、多中心的临床数据支持。下一步应继续深入研究,开展相关临床研究,最大限度的将高血压药物基因组学应用于临床,为高血压患者提供最佳的治疗方式。

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(收稿日期:2021-03-05)

标签: 基因多态性 高血压